Assassin's Creed III é ambientado entre 1753 e 1783, com cenários na América do Norte, incluindo Boston, Nova Iorque e a América selvagem. Durante a narrativa, o jogador assume um papel fundamental na construção da nação estadunidense, interagindo com figuras históricas.
O controle é exercido sobre Connor, um Mohawk que luta contra os templários que buscam o controle da nação. O título inclui modo multiplayer, permitindo disputas entre jogadores ou cooperação em missões de assassinatos e fugas.
